對于凍干機的清洗驗證過程，檢測和量化活性藥物成分（API）、賦形劑和洗滌液的微量殘留濃度，是生產凍干藥品相關的大單一成本之一。

　　凍干機清洗驗證是一個非常“費力”的過程，如果再考慮到生產設備的閑置時間成本，那么二者結合構成了制藥生產成本中昂貴的一部分。

　　FDA在檢查指南中明確指出了對凍干機清潔驗證的預期。為了滿足列舉的期望，基于有效、具成本效益和實用的方法，可以有許多不同的清潔驗證和/或確認方法。

　　先要了解制藥行業(yè)里有3種與產品相關的“表面”定義：

　　直接產品接觸：直接接觸制成品（或作為終產品一部分的子產品），殘留物和污染物轉移的可能性很高。

　　間接產品接觸：它與開放式產品非常接近，并且很可能通過載體（操作員或氣流）將殘留物和污染物轉移到產品上。

　　非產品接觸：不直接接觸制成品，也不接近開放式產品。殘留物和污染物的轉移是不可行的。

　　1．凍干機清潔驗證：風險分析（FMECA）

　　凍干機具有間接的產品接觸面：托盤或西林瓶存放于凍干機內的板層和其板層支架上。

　　2．凍干機清潔驗證：一些定義

　　失效模式：某些事物可能失效的方式或模式。失效是指任何錯誤或缺陷，尤其是影響客戶的錯誤或缺陷，可能是潛在的或當前的。

　　潛在失效模式：每種可能的失效模式，不必實際發(fā)生。它通常回答這樣的問題：它是以什么方式導致產品或過程可能會失??？組成因素如何不符合所定規(guī)范的？

　　潛在失效原因：可分配給每個失效模式的所有原因。

　　3．凍干機清洗驗證：潛在失效模式分析

　　潛在失效模式（N°1）上一批次的產品（A）的藥物殘留物，飛濺出來后，沒有得到有效清潔，可間接轉移到下一個待凍干的產品西林瓶內（B）。

　　潛在失效模式（N°2）微生物、內毒素或清潔劑，以前清洗的殘余產品，可以間接轉移到下一個待凍干產品的西林瓶內（B）。

　　通過對潛在失效模式的評估，我們可以發(fā)現(xiàn)以下制造產品及其來源上的潛在污染物：

　　潛在故障原因（N°1）=上一批次的產品殘留物通過氣流轉移。由于在凍干機中抽真空，氣流可能會將表面上的殘留物帶起，這些殘留物可能會變成氣載殘留物，這些氣載殘留物可能會沉積到小瓶中。

　　潛在故障原因（N°2）=由于凍干機箱體的復壓，空氣流可能會帶起表面上的殘留物，這些殘留物可能會變成空氣中的殘留物，這些空氣中的殘留物可能會沉積到小瓶中。

　　潛在故障原因（N°3）=由于凍干機板層的移動（壓塞階段）造成的轉移，表面底部的殘留物可能會移動、掉落并落入小瓶中。

　　注1：我們可以在此確定，故障模式的相關性不是作為一種產品（B）可以直接提取板層上產品（A）的殘留物，而是產品（A）作為一種可以間接轉移到產品（B）的殘留物。

　　注2：正如對潔凈室的假設，微生物不是“自由漂浮”的，它們需要一種運輸方式才能到達產品，這種運輸方式是殘留的懸浮顆粒。

　　4．凍干機清潔驗證：潛在失效模式可能性評估-工程角度

　　從設備的凍干過程、操作和工程設計來看，我們可以認為這些故障模式的可能性非常低或幾乎不存在，因為：

　　4.1）西林瓶的半壓塞并不能為殘留物流和/或污染物進入西林瓶創(chuàng)造一個簡單和/或直接的通道。

　　4.2）在高真空階段，在凍干過程中，空氣中的任何殘留物和污染物都可被“拉”向下游的方向。同時，西林瓶中的空氣被向上抽出，減少了被污染的空氣進入小瓶的可能性。

　　4.3）在凍干腔室再加壓的過程中，凍干箱表面上的任何松散殘留物都會在空氣中傳播，并通過真空口排出。此外，隨著藥瓶被壓塞，轉移到藥瓶中的可能性接近于零。

　　4.4）在小瓶壓塞階段，板層會移動，在此過程中可能脫落的任何松散殘留物和/或污染物可能只會直接掉落，但這不是進入半加塞西林瓶的直接途徑。

　　4.5）由于玻璃瓶破裂或破裂造成的物理玻璃顆粒污染也很難在空氣中傳播。這些顆粒物和破碎的西林瓶在凍干箱卸載時可手工清除，然后在清洗周期中用水清除。我們還可以確定“視覺清潔”標準是否足夠。

　　5．凍干機清潔驗證：潛在失效模式可能性評估-工藝過程觀點

　　5.1）與直接產品接觸表面設備相比，“粘附”或“粘性”殘留物更難清潔，因為凍干機“松散粘附”殘留物代表壞的情況，具有諷刺意味的是，這些分子可以通過流動的水輕易去除。因此，上一批次產品殘留的可能性幾乎為零。

　　5.2）凍干后的產品通常設計為僅用注射水進行復溶，以供患者使用。因此，從QBD中，我們知道這些產品殘留物可以在清洗過程中單獨用水去除。此外，現(xiàn)在大多數(shù)配有自動CIP循環(huán)的凍干機只使用注射用水，不添加任何類型的清潔劑或清洗液。

　　6．凍干機清潔驗證：GMP危害程度評估

　　對于該評估，我們將確定：

　　損害嚴重度（S）=15（對無患者損害-嚴重/災難的患者損害）

　　發(fā)生可能性（P）=15（不太可能發(fā)生-經常發(fā)生）

　　危害水平（CR）=SxP

　　CR1=高危害性-有必要建立風險緩解措施和關鍵控制點。

　　CR2=中等危害性-根據(jù)獲得的RPN（風險系數(shù)），對行動和關鍵控制點需求進行評估。

　　CR3=低危害性-不需要制定行動，風險是可接受和控制的。

　　7．凍干機清潔驗證：風險系數(shù)（RPN）計算

　　對于該評估，我們將確定：

　　可檢測程度（D）=15（100%可檢測-不可檢測）

　　風險系數(shù)數(shù)（RPN）=SxPxD

　　8．凍干機清洗驗證：評估結論

　　每種失效模式的GMP危害值都較低（CR3），因此風險得到控制，不需要進行重大的緩解和控制工作。盡管嚴重程度（針對患者）非常高，但其實際發(fā)生的可能性很小（從工程和制藥的角度來看，我們已經在上面描述中證明了這一點）。

　　那么，為什么還要在這些類型的設備中執(zhí)行清潔驗證呢？

　　除了通常的理由外…“這是一項監(jiān)管要求”（由于cGMP標準和相關指南深化了在每次裝載前清潔和消毒凍干機的重要性，以確保無菌過程，不受微生物和顆粒污染），因此，根據(jù)上述分析，我們可以提供：

　　A）根據(jù)PRN計算和“檢測”系統(tǒng)評估，我們獲得了不同的優(yōu)先級值，我們必須（根據(jù)我們的特定風險分析SOP）計劃預防措施和/或過程改進，以確保檢測到這些潛在的失效模式小化。

　　B）清潔驗證是一種“預防性”措施，由于成品取樣和質量控制不具有代表性，我們認為“當前控制”措施不夠充分，因為這些成品取樣和質量控制無法通過驗證過的技術來“尋找”其他產品的化學污染痕跡。

　　C）從微生物的角度來看，由于凍干機的設計（被認為是無菌工藝的延伸），清潔驗證是相關的，因為操作人員必須手動干預破瓶的裝載、卸載和收集（增加微生物污染的可能性）。

　　D）我們不僅要重視凍干機貨架的滅菌，還要重視裝瓶托盤的滅菌。

　　E）我們假設凍干機存在微生物污染的可能性，因此我們必須對其進行消毒；我們還確定微生物不是自由漂浮的，而是需要一種運輸工具（任何顆粒）來通過氣流能有效地污染產品。而清洗設備是來消除這些顆粒，需要“驗證清洗”這就看來似乎是合理的邏輯了。

　　F）。我們必須對我們的凍干機技術進行一次FMECA評估，了解它們的操作方式及其自身的工程設計，以便充分評估風險。